Κωστής Τσαρπαλής > Πανδημία Κορονοϊού > Γιατί τα νέα για το remdesivir είναι θετικά για την αντιμετώπιση της πανδημίας και την επιστήμη (επιτέλους!)

Γιατί τα νέα για το remdesivir είναι θετικά για την αντιμετώπιση της πανδημίας και την επιστήμη (επιτέλους!)

step-wise progress

Μόλις χθες ο FDA ενέκρινε μέσω της διαδικασίας EUA (Emergency Use Authorisation) την δυνατότητα χρήσης του remdesivir σε νοσηλευόμενους ασθενείς (με χαμηλό οξυγόνο). Πρόκειται για φάρμακο που αναπτύχθηκε για χρήση στον Ebola και έχουμε θεωρητικούς λόγους να πιστεύουμε ότι ίσως θα είναι αποτελεσματικό και έναντι του COVID-19. Να θυμίσω ότι ίδια έγκριση EUA, η οποία δίδεται κατ’ εξαίρεση, παρακάμπτοντας τις συνήθεις διαδικασίες, έχει ήδη δοθεί για την χρήση της υδροξυχλωροκίνης (HCQ) για την οποία έχω γράψει εκτεταμένα (και η άποψή μου είναι συνολικά αρνητική με τα έως τώρα δεδομένα, τόσο για τις μελέτες όσο – και κυρίως – και για το πώς αυτές εφαρμόστηκαν). Όπως ήταν λογικό, οι αντιδράσεις της επιστημονικής κοινότητας έχουν υπάρξει μεικτές και για το remdesivir.

Προσωπικά είμαι θετικός για την εξέλιξη. Πιο αναλυτικά:

Η άδεια στηρίχτηκε στην μελέτη ACTT του NIAID (του οποίου ηγείται ο Tony Fauci). Πρόκειται για μελέτη πολυκεντρική, διεθνή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με ομάδα ελέγχου (randomized, double-blind, placebo-controlled) σε 1063 ασθενείς και η οποία ξεκίνησε εντός του Φεβρουαρίου. Πριν τρεις ημέρες ο Fauci ανακοίνωσε κάποια preliminary results για το primary endpoint που έδειξαν ότι:

Υπήρξε μείωση κατά 31% για το κύριο τελικό σημείο, αυτό της κλινικής βελτίωσης (μείωση χρόνου για την βελτίωση των ασθενών από 15 σε 11 ημέρες, p<0.001).

Παράλληλα, υπήρξε και μία τάση (trend) για μείωση για το δευτερεύον τελικό σημείο (secondary endpoint) της θνητότητας, κατά 3,6% σε απόλυτη τιμή (από 11,6% σε 8,0%, p=0.059).

Γιατί είναι θετικά τα νέα

Η μελέτη είναι σχεδιασμένη με τα αυστηρότερα κριτήρια για την εγκυρότητά της και οργανώνεται από το NIAID του Tony Fauci, 80(!) ετών τώρα, ο οποίος έχει χτίσει με έργο δεκαετιών στο ίδιο πόστο την αξιοπιστία του στο ευρύ κοινό γενικώς, και εντός της διεθνούς ιατρικής κοινότητας ειδικώς. Το όφελος της αγωγής δεν είναι θαυματουργό, δεν μιλάμε δηλαδή για wonder drug (ή αλλιώς για parachute treatment), αλλά όποιος περίμενε κάτι τέτοιο είχε, μάλλον λανθασμένα, θέσει υπεραισιόδοξες προσδοκίες (wishful thinking).

Είναι όμως ένα βήμα καλύτερα από πριν. Αυτήν ακριβώς την πορεία περιέγραφα (όταν έγραφα κατά του αδικαιολόγητου hype υπέρ της HCQ, βλ. εδώ και εδώ) ότι θα πρέπει να περιμένουμε από την μελέτη της θεραπείας για τον COVID-19, δηλ. την σταδιακή βελτίωση (βήμα-βήμα, stepwise progress) της θεραπείας (έναντι της εναλλακτικής προσδοκίας ενός θαυματουργού φαρμάκου που θα λύσει μια και καλή το πρόβλημα) καθώς κάθε νέο φάρμακο που θα δείχνει προστιθέμενη αξία μέσω αξιόπιστων μελετών θα γίνεται/προστίθεται στο standard of care, και στην πορεία κάθε νέο που θα προτείνεται θα πρέπει να μελετάται έναντι του προηγούμενου, αποδεδειγμένα αποτελεσματικού, συνδυασμού (και όχι πλέον έναντι του placebo). Έτσι προχωράει η επιστήμη άλλωστε (εκτός ελαχίστων εξαιρέσεων) και αυτό φαίνεται να επιβεβαιώνεται εκ νέου και στην περίπτωση της πανδημίας του κορονοϊού. Κατά κάποιον τρόπο, η μελέτη αυτή αποκαθιστά την γνωστή μας «τάξη πραγμάτων» που φάνηκε να είχαμε επιλεκτικά ξεχάσει στην αρχή της πανδημίας (π.χ. στην μελέτη της HCQ).

Τι στοιχεία δεν έχουμε (reading between the lines)

Προς το παρόν δεν είχαμε ανακοίνωση για την σύγκριση των παρενεργειών (βλ. ασφάλεια) μεταξύ των ομάδων. Όμως, θα είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς ότι αυτό δεν έχει ελεγχθεί και δεν έχει ικανοποιήσει τα αυστηρότερα κριτήρια ασφάλειας, καθώς θα είναι κάτι που θα εκθέσει πολύ εμπλεκόμενο κόσμο, πολύ εύκολα, και πολύ γρήγορα. Βεβαίως, αυτό μένει να επιβεβαιωθεί όταν θα δημοσιευτούν στοιχεία από την μελέτη, αλλά τουλάχιστον δεν έχουμε ιδιαίτερο λόγο να είμαστε υπερβολικά καχύποπτοι (βλ. σχετικά και παρακάτω).

Όμως, ως ένα δείγμα για τον τρόπο που έχει διεξαχθεί, αλλά και δημοσιοποιηθεί η μελέτη έχουμε το εξής πολύ σημαντικό, που δεν έχω δει κανέναν και πουθενά να σχολιάζει: Αν δούμε το όφελος στην θνητότητα, αυτό έχει παρουσιαστεί παντού με την απόλυτη μείωσή του, ως 3.6%. Είναι γνωστό ότι ένας τρόπος να δείξεις θετικά το όφελος (να δημιουργήσεις hype δηλαδή) μίας αγωγής είναι να χρησιμοποιήσεις το σχετικό όφελος, το οποίο στην συγκεκριμένη περίπτωση είναι 33% (μείωση από 11.6% σε 8%). Μάλιστα ήδη έχουν γίνει πρώιμοι υπολογισμοί (κάτι σαν reverse engineering με χρήση στατιστικών μεθόδων από μη σχετιζόμενους με την μελέτη ερευνητές, ελλείψει δημοσίευσης των επίσημων δεδομένων) οι οποίοι έχουν δείξει ότι το Odds Ratio για το όφελος στην θνητότητα της remdesivir είναι 0.66(!) (95% CI 0.43-1.03). Αν κάποιος πράγματι ήθελε να αυξήσει το hype της αγωγής, όπως τόσες φορές έχουμε δει να γίνεται πρόσφατα όχι μόνο από τα media αλλά δυστυχώς και από πολλούς ερευνητές, θα μπορούσε πολύ εύκολα να μεταδώσει την πληροφορία της μείωσης της θνητότητας ως «μία τάση για μείωση της θνητότητας κατά το 1/3!». Αυτό θα ήταν πολύ πιο εντυπωσιακό (και τυπικά δεν θα ήταν και λάθος). Όμως αυτό δεν έγινε πουθενά! Διαβάστε όλες τις αναλύσεις στα media και πουθενά δεν θα δείτε τέτοια, ομολογουμένως εντυπωσιακή, παρουσίαση. Αυτό προφανώς δεν είναι τυχαίο και είναι άλλο ένα δείγμα της προσοχής με την οποία ο Fauci και το NIAID έχουν χειριστεί την κατάσταση.

Και η αρνητική μελέτη στο Lancet;

Την ίδια μέρα με την ανακοίνωση του Fauci, δημοσιεύτηκε στο Lancet μία αρνητική μελέτη για το remdesivir από την Κίνα. Είναι σημαντικό να κατανοήσει κανείς γιατί αυτή η μελέτη δεν άλλαξε τόσο πολύ τα δεδομένα που περιγράφω παραπάνω: Η μελέτη είναι και αυτή μία αξιέπαινη προσπάθεια, καθώς πρόκειται για τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με ομάδα ελέγχου, πολυκεντρική μελέτη (παρόμοια με την ACTT δηλαδή). Η μελέτη αυτή έδειξε ότι δεν υπήρχε διαφορά στο πρωταρχικό τελικό σημείο (primary endpoint) της κλινικής βελτίωσης (κι αυτό παρόμοιο με της ACTT).

Όμως, η μελέτη ήταν σχεδιασμένη με ισχύ 80% να βρει μία διαφορά περίπου 40% μεταξύ του remdesivir και του placebo (δηλ. μείωση στον χρόνο κλινικής βελτίωσης κατά 40%). Αυτό το υποτιθέμενο όφελος όμως είναι μεγαλύτερο από αυτό που έδειξε η ACTT που αναφέρω παραπάνω (όφελος 31%). Και η ισχύς αυτή του 80% θα ίσχυε αν τηρείτο το αρχικό πρωτόκολλο αυστηρά. Όμως, λόγω της δυσκολίας ανεύρεσης νέων ασθενών καθώς η επιδημία στην Κίνα μειωνόταν δραματικά λόγω του lockdown, εν τέλει η μελέτη έγινε σε πολύ μικρότερο πληθυσμό, σχεδόν σε μισούς από τους αναγκαίους ασθενείς (237 έναντι του αρχικού προγραμματισμού των 453). Αυτό προφανώς μειώνει ακόμη πιο δραματικά την ισχύ της μελέτης να βρει κάποιο όφελος (από 80% σε 58% όπως αναφέρουν οι συγγραφείς!), εκτός κι αν αυτό ήταν πάρα πολύ μεγάλο, και σαφώς πολύ μεγαλύτερο από το υποτιθέμενο 40%. Με λίγα λόγια, αν υποθέσουμε ότι το αποτέλεσμα της μελέτης ACTT (δηλ. το όφελος του 31%) αντικατοπτρίζει το πραγματικό όφελος της remdesivir, τότε η μελέτη από την Κίνα δεν θα μπορούσε εύκολα να το παρατηρήσει καθώς είχε πολύ μικρότερη ισχύ. Το μόνο που δείχνει η μελέτη αυτή είναι ότι το όφελος της remdesivir δεν είναι >>40%, κάτι που δεχόμαστε ούτως ή άλλως και με τα αποτελέσματα της ACTT. Με βάση τα παραπάνω αντιλαμβάνεται κανείς γιατί οι δύο μελέτες αυτές, αν και μοιάζουν να είναι αντικρουόμενες (η μία θετική και η άλλη αρνητική), στην πραγματικότητα δεν είναι αναγκαίο ότι είναι, καθώς ένα πραγματικό όφελος περίπου 30% (σαν αυτό που έδειξε η ACTT) θα ήταν συμβατό και με το ότι η ACTT είναι θετική και με το ότι η μελέτη από την Κίνα είναι αρνητική.

Εν κατακλείδι

Οι πρώτες αυτές εξελίξεις για το remdesivir είναι θετικές. Δεν φαίνεται να έχουμε ένα θαυματουργό φάρμακο, αλλά όποιος περίμενε κάτι τέτοιο μάλλον ήταν αδικαιολόγητα υπεραισιόδοξος. Φαίνεται όμως ότι πιθανώς έχουμε ένα φάρμακο που μάλλον βελτιώνει την κλινική πορεία και ίσως και την θνητότητα. Κι αυτό δεν είναι λίγο. Η πορεία θα δείξει αν αυτά θα επιβεβαιωθούν και σίγουρα θα μάθουμε πολύ περισσότερες λεπτομέρειες.

Όμως, οι προσδοκίες πρέπει να παραμείνουν συγκρατημένες, τόσο για αυτό όσο και για επόμενα υποψήφια φάρμακα. Η βελτίωση στην θεραπεία φαίνεται ότι θα έρθει σταδιακά. Δεν φαίνεται λοιπόν ότι μιλάμε για μία απόλυτη ή τελική λύση για τον covid-19. Ειδικά αν λάβουμε υπόψιν μας ότι το remdesivir έχει ενδοφλέβια χρήση (δηλ. χρήση μόνο σε νοσηλευόμενους ασθενείς, και μάλιστα με χαμηλό Ο2 όπως ήταν οι ασθενείς που μελετήθηκαν), με άγνωστο προς το παρόν κόστος (σαφώς όμως θα είναι «αρκετό», π.χ. πολύ μεγαλύτερο από αυτό της HCQ), και τέλος, και αυτό είναι πολύ σημαντικό, με αβεβαιότητα στο πώς θα διασφαλιστεί η ταχεία και γενικευμένη πρόσβαση σε αυτό (αν όντως στην πορεία επιβεβαιωθούν αυτά τα πρωταρχικά θετικά αποτελέσματα).

Όπως και να έχει όμως, η μελέτη ACTT και η διαδικασία έγκρισης από τον FDA για επείγουσα χρήση είναι μία μικρή νίκη της επιστήμης, η οποία τόσο ταλαιπωρήθηκε πρόσφατα από ιδιαίτερα προβληματικές πρακτικές έρευνας και εφαρμογής, όπως από αυτές που ακολουθήθηκαν στην περίπτωση της υδροξυχλωροκίνης. Ας ελπίσουμε ότι με αυτόν τον τρόπο θα πορευτούμε από εδώ και πέρα.

© Kostis Tsarpalis, 2 May 2020

Υ.Γ. Για την πληρότητα να αναφέρω ότι υπάρχουν και άλλες μελέτες για το remdesivir, ενδεικτικά μία δημοσιευμένη στο NEJM ως παρηγορητική χρήση, και ένα ζεύγος μελετών (SIMPLE trials) που συγκρίνει διαφορετική διάρκεια αγωγής, όμως όλες είναι χωρίς ομάδα ελέγχου και συνεπώς αποφάσισα να μην τις συμπεριλάβω στην παραπάνω συζήτηση καθώς δεν προσφέρουν κάτι περισσότερο στην γνώση που έχουμε από τις μελέτες που σχολιάζω παραπάνω στο κείμενο.

Αφήστε μια απάντηση

Call Now Button
Send this to a friend