1η δημοσίευση, 8 Απριλίου 2020, στην σελίδα του ιατρείου στο Facebook
Το παρακάτω κείμενο θέτει τις αναγκαίες βάσεις για να κατανοήσει κανείς κάπως καλύτερα το θέμα των διαγνωστικών εξετάσεων για τον κορονοϊό και της εφαρμογής αυτών σε ατομικό και πληθυσμιακό επίπεδο. Σε επόμενη ανάρτηση, που ευελπιστώ να ετοιμάσω, θα ακολουθήσει πιο λεπτομερής εξήγηση με απλά αριθμητικά παραδείγματα για να κατανοήσουμε τις δυνατότητες αλλά και (κυρίως) τους περιορισμούς των συγκεκριμένων εξετάσεων. Όπως και οι προηγούμενες αναρτήσεις επί του θέματος, έχουν προκύψει αρχικά λόγω της δικής μου επιθυμίας να οργανώσω την πληροφορία στο μυαλό μου, και μετά για ενημέρωση για όποιον μπαίνει εδώ μέσα και τον ενδιαφέρει το θέμα.
——————————————–
Disclaimer: Ακούω από πολλούς την άποψη ότι εν καιρώ πανδημίας οι μη λοιμωξιολόγοι και οι μη επιδημιολόγοι είναι καλό να μην εκφράζουν τις σχετικές με την πανδημία απόψεις τους δημοσίως. Σίγουρα, εν μέρει τουλάχιστον, η άποψη αυτή της αυτοσυγκράτησης μάλλον έχει βοηθήσει στο να παρακολουθούμε μία παρουσίαση/συζήτηση για την πανδημία στα μέσα ενημέρωσης αλλά και τα κοινωνικά δίκτυα που έχει αποφύγει τα εξόφθαλμα/μεγάλα λάθη (τουλάχιστον στα μέρη που κυκλοφορώ εγώ). Αν και κατανοώ αυτήν την άποψη, προσωπικά δεν την συμμερίζομαι καθόλου. Παρ’ όλα αυτά, προφανώς είναι καλό να γνωρίζει κανείς την ιδιότητα αυτού που εκθέτει τις απόψεις του δημοσίως ή την σχέση του με το θέμα (κάτι πολύ διαφορετικό από το να λες να μην εκφράσει κανείς τις απόψεις του in the first place). Σε αυτό το πνεύμα κι εγώ αναφέρω εδώ ότι το 1ο μου πτυχίο (BA, αναγκαστικό πριν προχωρήσεις στο Clinical School στο Cambridge) ήταν πάνω σε Immunology και Genetic Pathology ενώ σχεδόν το μισό ενός από τα MSc μου ήταν αφιερωμένο σε medical statistics (πέραν του ότι μελετάω medical statistics διαρκώς και εδώ και πολλά πολλά χρόνια). Συγγνώμη αν φαίνεται ότι περιαυτολογώ αλλά θα ήθελα να προλάβω παρεξηγήσεις αν κάποιος καλοπροαίρετος αναρωτηθεί πώς και ένας καρδιολόγος μιλάει για PCR ή για antibody test (που και πάλι κατά την γνώμη μου θα ήταν άτοπο καθώς μία τέτοια σκέψη δείχνει άγνοια για το εύρος και το βάθος της ιατρικής εκπαίδευσης, ασχέτως της ειδικότητας του καθενός μας).
———————————–
Βασική αρχή της ιατρικής πράξης είναι ότι δεν κάνεις ποτέ καμμία εξέταση αν δεν ξέρεις αν και πώς το αποτέλεσμα αυτής πρόκειται να αλλάξει την στρατηγική αντιμετώπισης (You never order an investigation if the result is not going to change the patient’s management). Το κρατάμε αυτό για τώρα.
Η πανδημία αυτή έως τώρα χαρακτηρίζεται από τέσσερα μεγάλα ερωτήματα/debates. Αυτά είναι τα εξής:
1. Το αρχικό και μεγαλύτερο debate, που σε προηγούμενες αναρτήσεις ανέλυσα κι εγώ σε βάθος, ήταν το αν χρειάζονται άμεσα έντονα social distancing measures, debate που η ίδια η πορεία της πανδημίας το έλυσε χωρίς αμφιβολία πλέον (δυστυχώς βέβαια, με μεγάλο κόστος σε ζωές στις χώρες που καθυστέρησαν να το κατανοήσουν, όπως κυρίως το ΗΒ και οι ΗΠΑ – η Ιταλία και η Ισπανία ήταν απλά άτυχες να είναι οι πρώτες με τόσο μεγάλη διασπορά).
2. Το debate για την αξία του μαζικού test εντός της πανδημίας είναι μάλλον από επιδημιολογικής άποψης το δεύτερο πιο σημαντικό. Πρέπει να κάνουμε μαζικά τεστ στον πληθυσμό; Σε όλους ή σε συγκεκριμένες ομάδες; Με ποια κριτήρια; Κι αν ναι, ποιο τεστ έχει ένδειξη και πότε; Αντίστοιχα, αξίζει κανείς να κάνει με δική του πρωτοβουλία το τεστ; Ποιο τεστ, πότε, και πώς θα αξιολογήσει το αποτέλεσμα; Με αυτά τα ερωτήματα θα ασχοληθούμε εδώ (και ακόμη περισσότερο ελπίζω και σε επόμενη σχετική ανάρτηση).
3. Το τρίτο debate είναι το θέμα της θεραπείας. Και γι’ αυτό έχω αφιερώσει μία ανάρτηση ήδη, και σίγουρα στην πορεία θα μάθουμε πολύ περισσότερα. Πάντως έως τώρα, είναι σαφές ότι ένα σημαντικό κομμάτι της επιστημονικής κοινότητας έχει πειστεί ότι η κατάσταση είναι τόσο επείγουσα που αξίζει να δοκιμάσουμε μαζικά off label use φαρμάκων για τα οποία δεν έχουμε στοιχεία αποτελεσματικότητας. Όμως, δεδομένου και του προφίλ παρενεργειών, προσωπικά θεωρώ ότι αυτό είναι προβληματικό όταν μιλάς για μαζική χρήση και εκτός στενών πλαισίων ερευνητικής ή επείγουσας κλινικής παρακολούθησης. Δυστυχώς, φαίνεται, κατά την γνώμη μου, ότι έχει επικρατήσει ένα wishful thinking που πιστεύει ότι κάποια υπάρχοντα φάρμακα (ή κάποια νέα ίσως) θα αποτελέσουν wonderdrugs, δηλ. θα έχουν δραματική επίπτωση (κάποιοι ίσως να αναμένουν μείωση >50%) στην θνητότητα και νοσηρότητα ενώ η πραγματικότητα είναι ότι ακόμη και σε ιδιαίτερα αισιόδοξα σενάρια, όπως γνωρίζουμε και από πλειάδα άλλων καταστάσεων, μία μείωση της τάξης του 20% θα ήταν εντυπωσιακή (και φυσικά μία τέτοια μείωση προφανώς δεν αποτελεί παρά ένα μέρος μόνο της αντιμετώπισης της πανδημίας). Φυσικά, τα πράγματα είναι διαφορετικά αν μιλήσουμε για ενδεχόμενο εμβόλιο, όμως πρώτον αυτό δεν μπορούμε να το περιμένουμε (και σωστά, if we don’t want to cut corners) πριν από 12 μήνες από σήμερα στην καλύτερη περίπτωση, και δεύτερον, κανείς δεν μας διασφαλίζει ότι κι αυτό θα είναι όσο αποτελεσματικό θα χρειάζεται (για παράδειγμα υπάρχουν και εμβόλια με μέτρια αποτελεσματικότητα, βλ. αυτό της γρίπης).
4. Το τέταρτο και λιγότερο σημαντικό (αλλά και λιγότερο ενδιαφέρον από επιστημονικής άποψης) debate εντός της πανδημίας είναι αυτό για τις μάσκες, όπου και μόνο η κοινή λογική μπορεί να δώσει αρκετές απαντήσεις (π.χ. χρήση μάσκας σε εσωτερικούς χώρους με πιθανότητα συγχρωτισμού, όχι αν είναι να λείψουν από το σύστημα υγείας, και όχι χρήση σε εξωτερικούς χώρους), αλλά για αυτό άλλη στιγμή.
Τώρα θα μιλήσουμε για τα τεστ, καθώς παρατηρώ μία μεγάλη σύγχυση για την αξία και χρησιμότητά τους σε ατομικό και πληθυσμιακό επίπεδο, ακόμη και μεταξύ πολλών ιατρών.
Τα τεστ είναι δύο, το ένα διαγνωστικό για την οξεία λοίμωξη (PCR) και το άλλο για την διάγνωση λοίμωξης στο παρελθόν (τεστ αντισωμάτων).
1. Το διαγνωστικό τεστ (PCR, Polymerase Chain Reaction) είναι για να δει κανείς αν έχει την νόσο όταν κάνει το τεστ. Ανιχνεύει κομμάτι του γενετικού υλικού (RNA) του ιού σε δείγματα από το σώμα μας, και συνεπώς την παρουσία του ιού στον οργανισμό μας (και άρα διαγιγνώσκει την ενεργό λοίμωξή μας με τον ιό). Η θεωρητική του προστιθέμενη αξία για τον έλεγχο της επιδημίας (προστιθέμενη στην αξία της stand alone κλινικής αξιολόγησης) είναι η δυνατότητα που έχει να μας ενημερώσει αν κάποιος έχει την νόσο τώρα, και άρα είναι μεταδοτικός, κάτι που σημαίνει ότι πρέπει να απομονωθεί για να μειώσει την διασπορά σε άλλους. Θεωρητικά λοιπόν έχει αξία πληθυσμιακή όταν τα κρούσματα είναι σχετικά λίγα ώστε να μπορείς να βρεις και να απομονώσεις τον ασθενή και να μπορείς να τρέξεις επιτυχημένη ιχνηλάτηση των πρόσφατων επαφών του (όσο ήταν δηλ. ασυμπτωματικός αλλά μεταδοτικός, καθώς το latency period είναι δυστυχώς σε αυτήν την λοίμωξη μικρότερο από το incubation period – Σημείωση: latency period: διάστημα από την αρχική επαφή κάποιου με τον ιό μέχρι να γίνει μεταδοτικός, incubation period: διάστημα από την αρχική επαφή κάποιου με τον ιό μέχρι να εμφανίσει συμπτώματα).
Έχει δηλαδή αξία για να μας βοηθάει να βρίσκουμε και να σβήνουμε όσο πιο άμεσα τις νέες εστίες διασποράς. Αυτό συμβαίνει σε δύο κρίσιμες χρονικές περιόδους εντός της επιδημίας. Πρώτον, στην αρχή της καμπύλης (δηλ. στην αρχή της διασποράς, όταν έχεις λίγα συνολικά κρούσματα), και δεύτερον, αργότερα, όταν είσαι από την άλλη μεριά της καμπύλης, δηλ. όταν τα μέτρα αποστασιοποίησης έχουν αποδώσει, με αποτέλεσμα και πάλι λίγα νέα κρούσματα ανά μονάδα χρόνου. Αυτό, όμως, χρειάζεται αρκετή οργάνωση και υποδομές για να μπορεί να συμβεί επιτυχημένα. Τι θα πει λίγα κρούσματα βέβαια εξαρτάται και από την δυνατότητα του κάθε συστήματος υγείας να ανταποκριθεί (πόσα τεστ και πόσες ιχνηλατήσεις μπορεί να διεκπεραιώσει ανά μονάδα χρόνου πριν γίνει overwhelmed). Αυτή είναι η στρατηγική που σε μεγάλο βαθμό ακολουθήθηκε εκτεταμένα (και πέτυχε έως τώρα) σε κάποιες Ασιατικές χώρες.
Μα, θα πει κανείς, δεν κάνουμε τώρα διαγνωστικά τεστ με PCR (παρ’ όλο που δεν είμαστε ούτε στην πολύ αρχή αλλά ούτε και από την άλλη μεριά της καμπύλης); Τόσες χιλιάδες (>30.000) τεστ δεν έχουν γίνει μέχρι τώρα; Γιατί γίνονται αυτά; Η απάντηση είναι ότι σε αυτήν την φάση της επιδημίας, τα τεστ που κάνουμε δεν τα κάνουμε για να ελέγξουμε την επιδημία στον πληθυσμό αλλά για να διαγνώσουμε άτομα που προσέρχονται για ιατρική φροντίδα (εξαίρεση αποτελούν clusters πιθανών κρουσμάτων όπως όσοι επαναπατρίστηκαν, το πλοίο Ελ. Βενιζέλος, και άλλα που μπορεί να προκύψουν στην πορεία). Γι’ αυτό άλλωστε ο ΕΟΔΥ συστήνει σε όποιον έχει συμπτώματα του ιού και είναι σε καλή και σταθερή κατάσταση, να μένει σπίτι απομονωμένος. Δεν τον απασχολεί (σε αυτήν την φάση) τον ΕΟΔΥ να μάθει αν υπάρχει άλλο ένα κρούσμα. Φυσικά οι έλεγχοι που γίνονται βοηθούν (έμμεσα) και στον περιορισμό της διασποράς (απομόνωση και ιχνηλάτηση των θετικών), αλλά αυτό είναι παράπλευρο όφελος. Ο λόγος που γίνονται τα τεστ τώρα είναι κυρίως για την ιατρική φροντίδα του κάθε συγκεκριμένου ατόμου και όχι για τον πληθυσμιακό έλεγχο ή για τον έλεγχο της διασποράς. Σε αυτήν την φάση που είμαστε, πρέπει να γίνει κατανοητό ότι το βασικό και πιο σημαντικό (και σχεδόν μοναδικό) εργαλείο μας είναι ακριβώς το ίδιο που είχε και ο κόσμος στην πανδημία του 1918, και αυτό δεν είναι άλλο από τα (δυσβάσταχτα από κάθε άποψη, ναι) μέτρα αποστασιοποίησης. Μόνο αυτά μπορούν να είναι αποτελεσματικά προς το παρόν (και ευτυχώς φαίνεται να είναι έως τώρα, αλλά έχει δρόμο ακόμη η ιστορία…).
Προσοχή όμως. Το διαγνωστικό τεστ της PCR δεν μας λέει κάτι για το αν κανείς είχε την νόσο παλαιότερα αφού αρνητικοποιείται σχετικά γρήγορα (μετά από λίγες ημέρες από την αρχή της λοίμωξης) καθώς το ανοσοποιητικό μας σύστημα μάχεται επιτυχημένα κατά του ιού και ο ασθενής αναρρώνει (και άρα δεν βρίσκεις γενετικό υλικό του ιού στον οργανισμό). Άρα δεν έχει ιδιαίτερη πληθυσμιακή αξία για να υπολογίσουμε τον επιπολασμό της νόσου, δηλ. τον αριθμό των ατόμων που έχουν περάσει την νόσο (και άρα που, σχεδόν σίγουρα, έχουν ανοσία – σημ,: για διευκρίνιση, εδώ με τον όρο επιπολασμό εννοούμε επιπολασμός προηγηθείσας λοίμωξης όχι επιπολασμός τρέχουσας λοίμωξης). Αυτήν την πάρα πολύ σημαντική πληροφορία (βλ. και παρακάτω) μας την δίνει το τεστ αντισωμάτων.
2. Το δεύτερο τεστ που έχουμε είναι το τεστ αντισωμάτων. Μετρά την ανοσολογική αντίδραση του οργανισμού έναντι του ιού, και συγκεκριμένα αν έχει αναπτύξει κανείς αντισώματα έναντι του ιού. Αυτό συμβαίνει στην πορεία της λοίμωξης (συγκεκριμένα λίγες ημέρες μετά την αρχή της λοίμωξης, περίπου 5 ημέρες για τα IgM και περίπου 20 ημέρες για τα IgG αντισώματα) καθώς ο οργανισμός οργανώνει την άμυνά του. Το αρνητικό εδώ είναι ότι δεν μπορεί να διαγνώσει την οξεία λοίμωξη αξιόπιστα αφού θέλει κάποιες ημέρες για να γίνει θετικό (είπαμε, για αυτόν τον σκοπό έχουμε την PCR). Το θετικό όμως είναι ότι τα αντισώματα έναντι του ιού παραμένουν ανιχνεύσιμα για μεγάλο διάστημα στην πορεία του χρόνου (τουλάχιστον για μήνες, ίσως και χρόνια), κάτι που (συνήθως/σχεδόν πάντα) συνεπάγεται και ανοσία έναντι του ιού (π.χ. έτσι ισχύει με τον SARS της επιδημίας του 2003, έναν άλλο κορονοϊό).
Σε αυτήν την περίπτωση, η θεωρητική προστιθέμενη αξία του τεστ (προστιθέμενη στην αξία της κλινικής μας αξιολόγησης από μόνη της πάλι) είναι να μας δείξει προηγούμενη επαφή με τον ιό και επιτυχημένη ανοσολογική αντίδραση, κάτι που βάσιμα μπορεί να υποδηλώνει ανοσία σε πιθανή νέα επαφή με τον ιό. Εδώ λοιπόν έχουμε πιο ενδιαφέροντα πληθυσμιακά στοιχεία, καθώς πληροφορούμαστε για τον αριθμό των ατόμων που έχουν περάσει την νόσο (επιπολασμός προηγηθείσας λοίμωξης) και που (πολύ πιθανά) έχουν ανοσία (δηλ. επιπολασμός ανοσίας στον πληθυσμό).
Πώς γίνεται αυτό με απλά λόγια: Παίρνεις ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα του πληθυσμού (κάτι καθόλου δύσκολο, ακριβό, ή χρονοβόρο για όσους ασχολούνται με τέτοιες μελέτες) και μετράς εκεί τον επιπολασμό (δηλ. πόσοι είναι θετικοί σε αντισώματα), και μετά τον ανάγεις στο σύνολο του πληθυσμού. Επιπλέον όμως, έχει κι άλλο ένα θετικό, πολύ σημαντικό. Άπαξ και γνωρίζουμε τον επιπολασμό της νόσου τότε μπορούμε θεωρητικά να υπολογίσουμε την πραγματική θνητότητα της νόσου. Απλά διαιρείς τον αριθμό των θανάτων που έχεις καταγράψει με τον αριθμό των νοσούντων (στο παρελθόν) που βρήκες παραπάνω. Για την πληρότητα, εδώ αναφέρω δύο περιορισμούς: Πρώτον, με το τεστ αντισωμάτων δεν θα έχεις μετρήσει όσους έχουν οξεία λοίμωξη, όμως στην πορεία της επιδημίας μπορείς βάσιμα να θεωρήσεις ότι αυτός ο αριθμός είναι αμελητέος μπροστά στο σύνολο όσων έχουν ήδη προσβληθεί στο παρελθόν. Δεύτερος περιορισμός είναι η δυνατότητα αξιόπιστης καταγραφής των θανάτων από covid-19. Σε χώρες όπως η Ιταλία, η Ισπανία, αλλά και στην Νέα Υόρκη, στοιχεία από την συνολική θνησιμότητα του πληθυσμού μας έχουν δείξει ότι οι καταγεγραμμένοι θάνατοι είναι (μάλλον κατά πολύ) υποεκτιμημένοι (ίσως οι πραγματικοί θάνατοι είναι 2, 3, ακόμη και 4 φορές περισσότεροι). Ευτυχώς, κάτι τέτοιο δεν ισχύει στην Ελλάδα, μετά και από σαφή τοποθέτηση του κ. Τσιόδρα, τουλάχιστον δύο φορές.
Όπως και να έχει, ο (σχετικά) ακριβής υπολογισμός του επιπολασμού και της θνητότητας της νόσου είναι πάρα πολύ χρήσιμα επιδημιολογικά στοιχεία καθώς με αυτά μπορείς να υπολογίσεις πόσο μακριά είσαι από την ανοσία της αγέλης, ή τι ποσοστό του πληθυσμού (και με ποια χαρακτηριστικά, π.χ. νέοι, ηλικιωμένοι, κ.λπ.) παραμένει χωρίς ανοσία, ή ακόμη να υπολογίσεις και να οργανώσεις τις ανάγκες σου στον χρόνο σε υποδομές (σε ανθρώπινο και υλικοτεχνικό δυναμικό), και ανάλογα να αποφασίσεις τον ρυθμό (ή/και την σειρά) χαλάρωσης των μέτρων αποστασιοποίησης (μπορεί ενδεικτικά να βοηθήσει σε ερωτήσεις όπως τι θα ανοίξεις πρώτα, καταστήματα ή σχολεία;). Με λίγα λόγια, η γνώση του επιπολασμού και της θνητότητας της νόσου είναι απαραίτητα στοιχεία για να οργανώσεις καλά την στρατηγική σου.
Άρα, είναι προφανές από τα παραπάνω ότι βασική εξέταση για τον έλεγχο της επιδημίας στα επόμενα στάδια θα αποτελέσει το τεστ αντισωμάτων. Το διαγνωστικό τεστ έρχεται να βοηθήσει επικουρικά για να σβήνει τις μικρές (αλλά ίσως πολλαπλές) εστίες, όπου κι όταν τις βρίσκουμε.
Και βέβαια, είναι προφανές ότι για να μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε τα παραπάνω τεστ πρέπει να είναι «αξιόπιστα». Αυτό είναι πιο πολύπλοκο από όσο φαίνεται και ελπίζω να βρω χρόνο να γράψω για αυτό περισσότερα σύντομα.
© Kostis Tsarpalis, 2020
1η δημοσίευση, 8 Απριλίου 2020, στην σελίδα του ιατρείου στο Facebook