1η δημοσίευση, 16 Απριλίου 2020, στην σελίδα του ιατρείου στο Facebook

(Γιατί η γενικευμένη χρήση της υδροξυχλωροκίνης πριν να έχουμε αξιόπιστα στοιχεία από μελέτες είναι αντίθετη στην από χρόνια αποδεκτή καλή ιατρική πρακτική (good medical practice) και τους κανόνες ιατρικής έρευνας.)

Το παρακάτω είναι το δεύτερο από δύο κείμενα με σκέψεις μου που έβαλα σε “χαρτί” σε σχέση με τις οδηγίες του ΕΟΔΥ για την αντιμετώπιση περιστατικού στο σπίτι. Τα δύο κείμενα είναι αλληλοσυμπληρούμενα.

———————————————–

Η πανδημία του κορονοϊού μάς έφερε αντιμέτωπους με πολλά διλήμματα. Αυτό ισχύει πολλαπλώς και κατ’ εξοχήν και για την ιατρική και επιστημονική κοινότητα. Διλήμματα ηθικά όπως πώς χρησιμοποιείς πόρους σε περιορισμένη διαθεσιμότητα (π.χ. κρεβάτια ΜΕΘ, αναπνευστήρες, personal protective equipment). Αλλά και διλήμματα πρακτικά όπως αυτό του τι αγωγή να δώσεις ελλείψει ή εν αναμονή στοιχείων. Στα τελευταία ανήκει και η περίπτωση της υδροξυχλωροκίνης. Ενώ έχω ήδη αφιερώσει ένα πρόσφατο κείμενο στο θέμα αυτό, επανέρχομαι πρώτον για μία πιο επικαιροποιημένη και λεπτομερή ανάλυση, αλλά και γιατί παρατηρώ μία έντονη σύγχυση για το πώς θα έπρεπε να λειτουργεί το θεραπευτικό decision making τόσο των μεμονωμένων ιατρών όσο και (κυρίως) των οργανωμένων φορέων δημόσιας υγείας (π.χ. ΕΟΔΥ). Η πανδημία φαίνεται να μας μαθαίνει ότι πολλά θέματα που τα θεωρούσαμε λυμένα, δυστυχώς δεν είναι.

Από μελέτες, κυρίως in vitro, και κυρίως από άλλες ασθένειες, ήρθε στην επιφάνεια μία ιδέα: η υδροξυχλωροκίνη ίσως να είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του COVID-19. Και η ιδέα έχει πολλά θετικά: Το φάρμακο αυτό είναι σε χρήση σε άλλες νόσους εδώ και πολλά χρόνια, με αρκετά μελετημένο προφίλ παρενεργειών, σχετικά εύκολα προσβάσιμο, και σχετικά φθηνό. Άρα είναι ένα καλό υποψήφιο φάρμακο για την αντιμετώπιση του πανδημικού ιού. Αυτό δημιουργεί μία υπόθεση που μπορεί να έχει την εξής μορφή:

Υποθέτω ότι η χρήση του φαρμάκου θα οδηγήσει σε μειωμένη θνητότητα ή/και νοσηρότητα σε ασθενείς με COVID-19.

Η υπόθεση όμως από μόνη της δεν μας απαντά στο ερώτημα αν το φάρμακο είναι αποτελεσματικό, απλά μας λέει ότι πρέπει να το ερευνήσουμε. Και προφανώς μία υπόθεση ενώ είναι αναγκαία προϋπόθεση για την περαιτέρω έρευνα, από μόνη της δεν είναι ικανή για την γενικευμένη εφαρμογή της στην πράξη. Αυτό σημαίνει ότι η προτεινόμενη αγωγή πρέπει να υποβληθεί σε έλεγχο μελετών για να μάθουμε την αποτελεσματικότητα και ασφάλειά της στην συγκεκριμένη νόσο. Έτσι γίνεται πάντα στην Ιατρική, αυτά (θα έπρεπε να) είναι λυμένα ερωτήματα εδώ και δεκαετίες. Εκτός εξαιρέσεων.

Εξαιρέσεις – parachute treatments

Ποιες είναι αυτές οι εξαιρέσεις: Πολύ γενικά, εξαίρεση αποτελεί το να είναι η προτεινόμενη αγωγή τόσο προφανώς αποτελεσματική, ασφαλής, και φθηνή που να μην χρειάζεται μελέτη καθώς η μελέτη από την μία θα ήταν ανήθικη για όσους θα έμπαιναν στην ομάδα ελέγχου της μελέτης (δηλ. που δεν θα ελάμβαναν την αγωγή), και από την άλλη θα μας έκανε να χάσουμε πολύτιμο χρόνο μέχρι να βγουν τα αποτελέσματά της (διάστημα κατά το οποίο δεν θα χρησιμοποιούσαμε την αγωγή εκτεταμένα, καθώς αυτό υποτίθεται ότι πάμε να αποφασίσουμε με την μελέτη in the first place).

Υπάρχουν τέτοιες καταστάσεις που εμπίπτουν σε αυτές τις εξαιρέσεις; Φυσικά υπάρχουν, μόνο που είναι σπάνιες: Για να πάρω ένα επίκαιρο παράδειγμα, θα ήταν αφελές και ανήθικο να μελετήσουμε αν ο ιός μπορεί να μεταδοθεί μέσω της θείας κοινωνίας. Αφελές γιατί γνωρίζουμε ότι ο ιός είναι αναπνευστικός και μεταδίδεται μέσω εκκρίσεων όπως το σάλιο. Και ανήθικο γιατί μία τέτοια μελέτη θα εξέθετε την ομάδα που θα λάμβανε την θεία κοινωνία σε προφανή κίνδυνο, ενώ παράλληλα θα χάναμε χρόνο μέχρι να γίνει η μελέτη και να καταλήξουμε στο προφανές. Συνεπώς, δεν χρειάζεται μία τέτοια μελέτη, απλά πηγαίνουμε με την (well educated) λογική μας.

Τέτοιες θεραπείες/παρεμβάσεις που έχουν τόσο προφανές όφελος ή κίνδυνο (ανάλογα με την περίπτωση) ώστε να μην χρειάζεται να υποβληθούν σε ερευνητική μελέτη είναι λίγες και έχουν λάβει το άτυπο όνομα θεραπείες αλεξίπωτα (parachute treatments). Αυτό έχει την αρχή του σε ένα κλασσικό άρθρο από το Christmas special edition του BMJ του 2003 που με ιδιαίτερο Αγγλικό χιούμορ και ειρωνεία «κριτικάρει» το γεγονός ότι τα αλεξίπτωτα δεν έχουν ποτέ μελετηθεί για το αν σώζουν ζωές όταν κάποιος κάνει ελεύθερη πτώση από αεροπλάνο. Είναι προφανές ότι κάποιες φορές το absence of evidence δεν είναι συνώνυμο με το evidence of absence (of effect).

Γιατί η υδροξυχλωροκίνη δεν είναι parachute treatment

Πάμε τώρα στο θέμα που μας καίει. Είναι η υδροξυχλωροκίνη (σημαντικό: σε συνδυασμό με την αζιθρομυκίνη) ένα θαυματουργό φάρμακο (wonder drug), ένα «αλεξίπτωτο»; Η γρήγορη απάντηση είναι προφανώς όχι, τόσο με βάση την υποτιθέμενη αποτελεσματικότητα όσο και με βάση το (γνωστό ήδη) προφίλ ασφάλειας. Εκτός κι αν κανείς αναμένει ότι η μείωση στην θνητότητα από την θεραπεία θα είναι τεράστια (π.χ. >50%). Όμως αυτό θα ήταν μάλλον απίθανο καθώς δεν έχουμε κανένα ανάλογο στοιχείο (είτε από κλινικά στοιχεία είτε από βασική έρευνα) για να βασίσουμε μία τέτοια υπόθεση. Αν κανείς θέλει να είναι ρεαλιστής, με βάση του τι συμβαίνει σε πλειάδα άλλων νόσων όπου έχουμε αποτελεσματικές θεραπείες, θα ήταν πιο λογικό να υποθέσει κανείς (και αισιόδοξα μάλιστα) ένα όφελος της τάξης του 20%. Την ίδια στιγμή, το προφίλ παρενεργειών της αγωγής (ειδικά της συνδυαστικής αγωγής με αζιθρομυκίνη) είναι σχετικά γνωστό και περιλαμβάνει μεταξύ άλλων (όπως αμφιβληστροειδοπάθεια) και τον κίνδυνο για επιμήκυνση του διαστήματος QT στο καρδιογράφημα. Αυτό προδιαθέτει σε μία επικίνδυνη αρρυθμία (Torsades de Pointes – TdP, μία μορφή κοιλιακής ταχυκαρδίας), που συχνά οδηγεί σε αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Και δυστυχώς, όπως συχνά συμβαίνει στην ιατρική, αυτοί που αναμένεται να έχουν το μεγαλύτερο όφελος από την αγωγή (δηλ. όσοι είναι σε σχετικά αυξημένο κίνδυνο από την λοίμωξη), είναι και αυτοί που έχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο παρενεργειών (βλ. ηλικιωμένοι ασθενείς με συννοσηρότητες όπως καρδιοπάθεια, νεφρική δυσλειτουργία, κ.ά.).

Το ποιο είναι το τελικό καθαρό (net) αποτέλεσμα της αγωγής δεν μπορεί να καθοριστεί απλά με την λογική εκ των προτέρων. Ιδίως όσο μας έρχονται όλο και νέα στοιχεία για την θνητότητα στον γενικό πληθυσμό και όσο αυτή φαίνεται εν τέλει να είναι μάλλον μικρότερη από όσο αρχικά είχε εκτιμηθεί (μία πρόσφατη εκτίμηση μιλά για θνητότητα μεταξύ 0.1-0.4% περίπου) τόσο πιο δύσκολο θα είναι για μία προτεινόμενη θεραπεία να είναι καθαρά αποτελεσματική. Κι αυτό γιατί το όφελος της μειωμένης θνητότητας μπορεί εξ ορισμού να υπάρξει μόνο σε όσους θα ήταν να πεθάνουν από COVID-19 (άμα είναι να ζήσεις ούτως ή άλλως η αγωγή δεν μπορεί να σε σώσει) ενώ η ζημιά των παρενεργειών μπορεί να εμφανιστεί σε όλους όσους θα πάρουν την αγωγή. Και κάτι αντίστοιχο ισχύει προφανώς και για την νοσηρότητα της νόσου. Συνεπώς, για να συνοψίσουμε, το καθαρό αποτέλεσμα της προτεινόμενης αγωγής μπορεί να είναι θετικό (net benefit), μπορεί αρνητικό (net harm), μπορεί να είναι μεικτό ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού (π.χ. θετικό σε ομάδες υψηλού κινδύνου, αρνητικό ή ουδέτερο σε ομάδες χαμηλού κινδύνου). Αυτό που είναι σίγουρο είναι ότι αν δεν το μελετήσουμε δεν μπορούμε να ξέρουμε τι ισχύει.

Δυστυχώς όμως, πολλοί ιατροί, αρκετοί ερευνητές, και λίγοι πολιτικοί ηγέτες έχουν παραδόξως ενστερνιστεί την άποψη ότι η αγωγή θα έχει εκ προοιμίου θετικό, μεγάλο, και αναμφισβήτητο όφελος. Μεταξύ αυτών, συμβολικό ρόλο έχει πλέον λάβει ο immunologist Didier Raoult από την Μασσαλία, του οποίου το εργαστήριο επισκέφθηκε πρόσφατα ο Emmanuel Macron, συντηρώντας έτσι το hype γύρω από το πρόσωπό του. Ο Raoult ήταν από τους πρώτους που έκαναν μελέτες πάνω στο θέμα. Πάνω σε αυτές στηρίχτηκε ο Trump και μίλησε για πιθανώς θαυματουργό φάρμακο. Όμως η πραγματικότητα είναι διαφορετική. Σε μία μορφή αυτοεκπληρούμενης προφητείας, ο Raoult έχοντας εντάξει όλα τα biases του στον σχεδιασμό και την διενέργεια των μελετών του, κατέληξε να μας δώσει μελέτες με τόσα μεθοδολογικά προβλήματα που δεν μας ενημερώνουν για τίποτα άλλο παρά μόνο για τον τρόπο που ο συγκεκριμένος ερευνητής διενεργεί κλινική έρευνα (τουλάχιστον στο συγκεκριμένο θέμα). Ενδεικτικά και μόνο, μελέτες με ασθενείς που πήραν την αγωγή και χάνονται από την παρακολούθηση (lost to follow up) όταν η κατάστασή τους επιδεινώνεται (θάνατος ή εισαγωγή σε ΜΕΘ), μελέτες χωρίς ομάδα ελέγχου, τελικά σημεία μη κλινικά αλλά εργαστηριακά (μείωση ιικού φορτίου) για τα οποία δεν έχουμε γνώση συσχέτισης με τα πιο σκληρά τελικά σημεία που μας ενδιαφέρουν.

Η στάση των φορέων δημόσιας υγείας διεθνώς αλλά και του ΕΟΔΥ

Την ίδια ώρα διεθνείς ή εθνικοί φορείς δημόσιας υγείας φαίνεται να κρατούν μία στάση αναμονής παρά την (λογική σε κάποιο βαθμό) προσπάθειά τους να αφήσουν ένα μικρό παράθυρο περιορισμένης χρήσης. Για παράδειγμα, ο FDA έχει εγκρίνει από τις αρχές Απριλίου την κατ’ εξαίρεση χρήση του φαρμάκου στον COVID-19 παρακάμπτοντας τις συνήθεις διαδικασίες έγκρισης που απαιτούν διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, με ομάδα ελέγχου (με placebo ή με άλλο φάρμακο όπου υπάρχει ήδη διαθέσιμο) μελέτες. Όμως αυτό εγκρίθηκε μόνο για χρήση σε νοσοκομείο και μόνο αν ο ασθενής δεν μπορεί να λάβει μέρος σε σχετική μελέτη. Ο EMA (European Medicines Agency, ο ευρωπαϊκός FDA) έχει ήδη βγάλει (1η Απριλίου) ανακοίνωση όπου αναφέρει ότι η αγωγή με υδροξυχλωροκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο στο πλαίσιο ερευνητικής μελέτης ή στο πλαίσιο επείγουσας φροντίδας (προφανώς εννοεί ως τελική επιλογή σε άτομα με αναμενόμενη κακή πρόγνωση). Κι ο WHO, στο ίδιο πνεύμα αναφέρεται σε “insufficient data to assess the efficacy of either of these medicines [σημ. υδροξυχλωροκίνη ή χλωροκίνη] in treating patients with COVID-19, or in preventing them from contracting the coronavirus”.

Στην χώρα μας ο ΕΟΔΥ έχει λειτουργήσει πιο χαλαρά και έχει ενσωματώσει την αγωγή με υδροξυχλωροκίνη τόσο εντός του περιβάλλοντος νοσοκομείου (όπου ας δεχτούμε – ίσως καταχρηστικά – ότι μιλάμε για πλαίσιο επείγουσας ιατρικής φροντίδας και με μεγαλύτερη δυνατότητα παρακολούθησης για παρενέργειες), όσο και εκτός, για αγωγή στο σπίτι. Το τελευταίο είναι ιδιαίτερα προβληματικό και σε αυτό κυρίως επικεντρωνόταν η προηγούμενη ανάλυσή μου στο θέμα. Επιπλέον, έχει ακουστεί έντονα και η ιδέα για προφυλακτική χρήση της συγκεκριμένης αγωγής σε επαγγελματίες υγείας. Αυτό, ελλείψει στοιχείων, είναι κατά την γνώμη μου ακόμη πιο προβληματικό καθώς μιλάμε για άτομα υγιή, αλλά και για μεγαλύτερη διάρκεια αγωγής (θα μιλάμε άραγε για χρόνια αγωγή όσο είναι σε έξαρση η πανδημία;) κάτι που μπορεί να αυξήσει τις όποιες παρενέργειες. Προφανώς, κατανοώ το σκεπτικό ότι οι επαγγελματίες υγείας έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο λοίμωξης αλλά και ίσως και χειρότερη πρόγνωση (σταθμίζοντας προς την ηλικία και τις συννοσηρότητες) ίσως λόγω έκθεσης σε αυξημένο ιικό φορτίο, αλλά αυτό δεν αλλάζει το γεγονός ότι δεν έχουμε στοιχεία αποτελεσματικότητας της προτεινόμενης αγωγής. Πώς να το παραβλέψουμε αυτό;

Πού βρισκόμαστε τώρα στην έρευνα του θέματος

Την ίδια ώρα, παρά το hype υπέρ της αγωγής, όλο και έρχονται νέα στοιχεία τόσο για την αποτελεσματικότητα (ή μη) όσο και για την ασφάλεια (ή μη) της αγωγής. Και τα παρακάτω είναι απλά ενδεικτικά με μία μικρή μου έρευνα:

– Για παράδειγμα, μόλις προχθές δημοσιεύτηκε ως preprint (δηλ. όχι ακόμη peer reviewed) μία μελέτη από την Κίνα η οποία ήταν μεν open label (δηλ. τόσο οι ασθενείς όσο και οι ερευνητές γνώριζαν τι λάμβανε ο κάθε ασθενής, δηλ. δεν ήταν τυφλή) αλλά τουλάχιστον ήταν τυχαιοποιημένη και με ομάδα ελέγχου και έδειξε ότι η αγωγή με υδροξυχλωροκίνη δεν διέφερε σε σχέση με το γνωστό standard of care (δηλ. την υποστηρικτική και συμπωματική αγωγή που δίνουμε ούτως ή άλλως).
– Ενώ μια άλλη (preprint πάλι), τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη από την Βραζιλία αναγκάστηκε να σταματήσει το ένα σκέλος της (με την μεγαλύτερη δόση) πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου (“trend towards higher lethality”).
– Επίσης, στις 10 Απριλίου έχουμε πάλι ως preprint μία μελέτη αναδρομική σε άτομα με ρευματοειδή αρθρίτιδα που ενώ έδειξε ότι η αγωγή με υδροξυχλωροκίνη (στις δόσεις που δίνονται στην ρευματοειδή αρθρίτιδα) ήταν ασφαλής, ο συνδυασμός με την αζιθρομυκίνη (όπως και προτείνεται στον COVID-19) αύξησε τον σχετικό κίνδυνο για καρδιακή ανεπάρκεια, στηθάγχη, και καρδιαγγειακή θνητότητα (σχετικός κίνδυνος για το τελευταίο 2.19!, δηλ. για να το πούμε αλλιώς, 120% μεγαλύτερο κίνδυνο για καρδιαγγειακή θνητότητα).
– Τέλος, μία μελέτη από την Γαλλία (σε preprint στάδιο) δεν βρήκε διαφορά στα τελικά σημεία μεταξύ ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία με οξυγόνο ανάλογα με το αν πήραν ή όχι θεραπεία με υδροξυχλωροκίνη.

Φυσικά και αυτές οι μελέτες έχουν μεθοδολογικά προβλήματα. Όμως, μάλλον έχουν λιγότερα από τις θετικές μελέτες (η τυχαιοποίηση των ασθενών είναι εξαιρετικά σημαντική, βλ. και παρακάτω), και τουλάχιστον αποδεικνύουν ότι εδώ δεν μιλάμε για θεραπεία αλεξίπτωτο. Και, απλά ενδεικτικά, για να δούμε πόσο πιο πολύπλοκα μπορεί να γίνουν τα πράγματα, να αναφερθώ και σε μία πολύ πρόσφατη δημοσίευση ερευνητών του ΕΚΠΑ. Οι Έλληνες ερευνητές αναφέρουν συγκεκριμένα ότι υπάρχει η υπόθεση η έλλειψη του ενζύμου G6PD, που ενδημεί σε περιοχές όπως η Ελλάδα, από την μία να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για χειρότερη πρόγνωση στον COVID-19 αλλά από την άλλη ίσως να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση αμφιβληστροειδοπάθειας λόγω αιμόλυσης επαγόμενης από την υδροξυχλωροκίνη. Άρα πάλι μιλάμε για μεγαλύτερο κίνδυνο παρενεργειών σε αυτούς που αναμένουμε και το μεγαλύτερο όφελος και μάλιστα με ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την χώρα μας συγκεκριμένα.

Κλινική έρευνα και ηθικοί περιορισμοί – πώς εφαρμόζεται το precautionary principle στην συγκεκριμένη περίπτωση

Κι όμως, την ίδια ώρα, σε μία πλήρη αντιστροφή της λογικής (αλλά και του γνωστού ως scientific method) υπάρχουν αρκετοί ερευνητές (βλ. Raoult παραπάνω) αλλά και πολλοί κλινικοί ιατροί που ισχυρίζονται ότι η μη χρήση υδροξυχλωροκίνης (με αζιθρομυκίνη υπενθυμίζω) σε ασθενείς είναι ανήθικη και παρομοίως δικαιολογούν την μη χρήση ομάδας ελέγχου στις μελέτες λόγω ηθικών περιορισμών. Χρησιμοποιούν κατά κάποιον τρόπο το precautionary principle αλλά, παραδόξως, με ακριβώς την αντίστροφη λογική του. Παρά το ότι θα έπρεπε μέχρι τώρα να είναι προφανές ότι αυτό είναι αφελές και εντελώς παράλογο, ας το αναλύσουμε λίγο παραπάνω. Αν τυχόν είναι ανήθικο να μελετήσεις με τον σωστό σχεδιασμό την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της αγωγής σε λίγες χιλιάδες άτομα (βλ. παρακάτω), αγωγής που προορίζεται εν δυνάμει να δοθεί σε εκατομμύρια ανθρώπων, δεν πρόκειται ποτέ να μάθεις αυτά τα κρίσιμα στοιχεία (εξ ορισμού). Άρα θα συντηρείται μία σύγχυση. Σε περίπτωση που το φάρμακο είναι αποτελεσματικό (net benefit) το πρόβλημα θα είναι ότι πολλοί σκεπτικοί ιατροί (όπως εγώ) δεν θα ενθαρρύνουν την αγωγή και κάποιοι ασθενείς θα στερούνται μία χρήσιμη αγωγή. Αν από την άλλη η αγωγή είναι καθαρά ουδέτερη ή αναποτελεσματική (neutral ή net harm) τότε πολλοί ασθενείς θα συνεχίζουν (όπως και τώρα) να λαμβάνουν μία off label επικίνδυνη αγωγή απλά και μόνο λόγω ενός hunch. Και επίσης, όσο το hype υπέρ της αγωγής συνεχίζεται, δυστυχώς δημιουργείται ένας φαύλος κύκλος όπου η στρατολόγηση ασθενών σε μελέτες όπου μπορεί να λάβουν placebo γίνεται πιο δύσκολη, καθώς θα θέλουν να λάβουν την αγωγή εκτός πρωτοκόλλου μελέτης (καθώς θα νομίζουν ότι είναι αποτελεσματική).

Ζούμε σε μια εποχή όπου οι τυχαιοποιημένες μελέτες με ομάδα ελέγχου έχουν αρχίσει να επεκτείνονται ακόμη και σε πεδία που μέχρι πρόσφατα έμοιαζαν εκτός ορίων. Μιλάω φυσικά για τις μελέτες με sham control, δηλ. με εικονική παρέμβαση. Τέτοιες έχουμε αρκετές, για παράδειγμα, στην καρδιολογία. Πρόκειται για μελέτες όπου χρησιμοποιείται εικονική παρέμβαση για την μελέτη του placebo effect των επεμβάσεων (το οποίο παρεμπιπτόντως φαίνεται να είναι πολύ μεγαλύτερο από αυτό του φαρμάκου!). Τέτοια μελέτη με sham procedure ήταν η αιτία να σταματήσει η πρακτική της απολίνωσης της έσω μαστικής αρτηρίας ως θεραπείας της στηθάγχης την δεκαετία του 1960. Πιο πρόσφατα, στην προηγούμενη δεκαετία, τέτοια sham μελέτη ήταν η αιτία να σταματήσει η διαφαινόμενη αλματώδης αύξηση της πανάκριβης επεμβατικής αντιμετώπισης της υπέρτασης μέσω της κατάλυσης των συμπαθητικών νεύρων των νεφρικών αρτηριών (Symplicity HTN-3 Trial, 2014). Και τέτοια μελέτη (ORBITA, 2018) ήταν, μόλις πριν 2 χρόνια, ο τρόπος να μάθουμε περισσότερα για το πραγματικό όφελος της επεμβατικής αντιμετώπισης στενώσεων στις στεφανιαίες αρτηρίες (σε νόσο ενός αγγείου) έναντι της φαρμακευτικής και μόνο αγωγής. Και πώς έχουμε λύσει τα ηθικά σχετικά διλήμματα του να εκθέσεις την ομάδα ελέγχου σε εικονική παρέμβαση; Διότι έχουμε συνειδητοποιήσει ότι το να κάνεις την μελέτη με ελεγχόμενο τρόπο και σε συγκεκριμένο αριθμό ατόμων θα οδηγήσει σε μεγαλύτερο όφελος στους ασθενείς, ό,τι κι αν δείξει η μελέτη. Αν είναι θετική, έχεις λόγο να επεκτείνεις γρήγορα την χρήση της επέμβασης και να μειώσεις των αριθμό των σκεπτικών (ιατρών, ασφαλιστικών φορέων/εταιριών, κ.ά.). Αν όμως είναι αρνητική, τότε μπορείς να σταματήσεις την χρήση μίας μη χρήσιμης επέμβασης που μπορεί αλλιώτικα να χρησιμοποιηθεί ακόμη και σε εκατομμύρια ασθενών (ανάλογα με την περίπτωση). Κι εμείς εδώ (και διεθνώς φυσικά) ακόμη μιλάμε για το αν είναι ηθικό να *μην* δώσεις υδροξυχλωροκίνη χωρίς να έχεις στοιχεία αποτελεσματικότητας ενώ έχεις (κάποια έστω) στοιχεία παρενεργειών; Δεν είναι προφανές με ποιον τρόπο θα έπρεπε να εφαρμοστεί το precautionary principle εδώ;

Κλινική έρευνα και bias μη τυχαιοποιημένων μελετών

Για ποιον λόγο όμως θεωρούμε ότι οι μη τυχαιοποιημένες unblinded (open label) μελέτες δεν είναι ιδιαίτερα αξιόπιστες; Ο βασικός λόγος είναι η μεροληψία (bias). Κάθε ερευνητής έχει biases. Και αυτό είναι λογικό, καθώς η ίδια η δημιουργία υποθέσεων προϋποθέτει σε κάποιον βαθμό να πιστεύεις στην εν δυνάμει αλήθεια της υπόθεσής σου. Αλλιώτικα δεν έχεις κίνητρο να την σκεφτείς. Όμως τα biases ενώ είναι χρήσιμα στην δημιουργία υποθέσεων, δεν είναι καθόλου ευπρόσδεκτα στην έρευνα των υποθέσεων καθώς αλλοιώνουν τα αποτελέσματά που παίρνουμε.

Για παράδειγμα, ένα βασικό bias υπάρχει στην επιλογή της ομάδας που θα εντάξεις τον κάθε ασθενή (selection bias). Μπορεί, για παράδειγμα, να βάζεις όλους τους βαριά πάσχοντες στην ομάδα παρέμβασης και τους ελαφρά πάσχοντες στην ομάδα ελέγχου στην (καλοπροαίρετη προσπάθεια) να κάνεις το καλύτερο για τους ασθενείς σου. Κάτι τέτοιο αναφέρεται ως selection bias και θα έκανε το δείγμα κάθε ομάδας μη συγκρίσιμο. Αυτό λύνεται με την διαδικασία της τυχαιοποίησης και γίνεται πριν την ένταξη του κάθε ασθενούς στην μελέτη. Υπάρχουν τρόποι να μειώσεις ή έστω να μελετήσεις το selection bias εκ των υστέρων σε μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη, όμως δεν υπάρχει κανένας τρόπος να εξαλείψεις πλήρως το bias πλην της τυχαιοποίησης.

Επιπλέον, και πάλι ενδεικτικά και μόνο, ένα άλλο πολύ σημαντικό bias έχει να κάνει με τις μετρήσεις σου (measurement bias). Για παράδειγμα, αν τυχόν πιστεύεις ότι η θεραπεία είναι αποτελεσματική μπορεί να ψάχνεις πιο εντατικά για θετικά στοιχεία σε όσους πήραν την αγωγή ενώ αν πιστεύεις ότι η θεραπεία είναι επικίνδυνη τότε μπορεί να ψάχνεις πιο εντατικά για τις παρενέργειες σε όσους πήραν την αγωγή (και αυτό γίνεται υποσυνείδητα και καλοπροαίρετα, δεν χρειάζεται συνειδητό «μαγείρεμα»). Ακόμη πιο σημαντικό όμως είναι το γεγονός ότι όταν έχεις μη αναμενόμενα αποτελέσματα μπορεί (καλοπροαίρετα) να αντιμετωπίσεις τα στοιχεία αυτά με διαφορετικό τρόπο. Διαφορετική αντιμετώπιση μπορεί να σημαίνει συνήθως remeasurement, removal, ή reclassification μίας μη αναμενόμενης μέτρησης. Για παράδειγμα, αν μετρήσεις την πίεση σε κάποιον που παίρνει ένα υπό μελέτη αντιυπερτασικό και την βρεις απρόσμενα υψηλή, θα είναι πιο πιθανό να την ξαναμετρήσεις σε σχέση με το αν βρεις υψηλή την πίεση σε κάποιον που ανήκει στην ομάδα ελέγχου και δεν παίρνει το υπό μελέτη φάρμακο (παράδειγμα remeasurement). Όμως αυτό, προφανώς, αλλοιώνει την αξιοπιστία της μελέτης και κάνει πιο πιθανό το αποτέλεσμα της μελέτης σου να είναι ψευδώς θετικό. Αυτό μπορεί να λυθεί μόνο με το blinding, την διαδικασία δηλ. κατά την οποία τόσο ο ασθενής όσο και ο ερευνητής που συλλέγει τα στοιχεία δεν γνωρίζουν σε ποια ομάδα (παρέμβασης ή ελέγχου) ανήκει ο ασθενής. Σε μία διαφωτιστική μελέτη, ο Καρδιολόγος Darrel Francis από το Imperial College, έδειξε ότι το ποσοστό που χρειάζεται να αλλοιωθεί λόγω του bias του non blinding είναι πιο μικρό από όσο θα περίμενε κανείς για να μετατρέψει μία αρνητική μελέτη σε θετική. Ενδεικτικά και μόνο, για μία αρνητική μελέτη 800 ατόμων, αρκεί το 4%, 2%, ή 1% των μετρήσεων να γίνουν remeasured, removed, ή reclassified (αντίστοιχα) για να μετατραπεί η μελέτη μας σε θετική! Αν για παράδειγμα σε μία μελέτη μετράς με το στηθοσκόπιο την πίεση και θέλεις να δεις αν το φάρμακο σου έλεγξε την συστολική πίεση σε επίπεδο <140mmHg, αρκούν μόλις οκτώ άτομα για τα οποία βρήκες πίεση 140 (ή οριακά παραπάνω) να τα μεταφέρεις (reclassification) λόγω του bias σου στην ομάδα της επιτυχημένης αγωγής. Κι αυτό ακόμη κι αν δεν υπάρχει κανένα άλλο bias στην μελέτη σου!

Φαντάζομαι πλέον, με βάση τα παραπάνω, ότι γίνεται σαφές πόσο κρίσιμο είναι το να μην στηριχτεί κανείς σε μελέτες μη τυχαιοποιημένες ή/και μη τυφλές (open label).

Τι χρειάζεται να γίνει – η επιστημονική μέθοδος

Τι χρειάζεται λοιπόν; Προφανώς μιλάμε για μία (τουλάχιστον) τυχαιοποιημένη μελέτη, διπλά τυφλή, με ομάδα ελέγχου. Πόσον κόσμο χρειάζεται μία τέτοια μελέτη; Αν υποθέσουμε από πριν μία μείωση 20% στην θνητότητα και μελετήσουμε (αρχικά τουλάχιστον) άτομα νοσηλευόμενα υψηλού κινδύνου (ας υποθέσουμε θνητότητα 20%) και θελήσουμε μία ισχύ της μελέτης 80% (δηλ. η πιθανότητα αν ισχύουν τα παραπάνω η μελέτη μας να μπορέσει να τα «βρει»), τότε μιλάμε για μία μελέτη με ανάγκη για λιγότερα από 3.000 άτομα (<1.500 άτομα σε κάθε σκέλος, αγωγή ή placebo – τον αριθμό τον βρίσκει εύκολα κανείς με την χρήση calculators, διαθέσιμων ελεύθερα σε ιατρικές σελίδες στο διαδίκτυο). Πόσον χρόνο χρειάζεται αυτό για να γίνει; Η απάντηση για μία οξεία λοίμωξη σαν τον COVID-19 με τόσους πολλούς ασθενείς διαθέσιμους και με το ενδεχόμενο συνεργασίας πολλών κέντρων μαζί είναι περίπου 2-3 μήνες. Και ευτυχώς ήδη τρέχουν τέτοιες μελέτες που έχουν προγραμματισμένη ολοκλήρωση τον Ιούνιο ή Ιούλιο (βλ. DISCOVERY και SOLIDARITY Trials). Ας συγκρίνουμε αυτόν τον αριθμό των 3.000 ασθενών που χρειάζεται μία επιστημονικά σωστά σχεδιασμένη μελέτη με τους >1.000 ασθενών στους οποίους έχει ήδη δώσει αγωγή ο Raoult και τους οποίους θα μπορούσε ήδη να τους έχει στρατολογήσει (π.χ. ως μέρος μίας πολυκεντρικής μελέτης) αν πίστευε σε αυτό που αναφέρουμε ως scientific method. Θα μπορούσαμε ήδη να έχουμε αξιόπιστα αποτελέσματα!

Και αναφέρω παραπάνω την επιστημονική μέθοδο (scientific method) καθώς αυτή αποτελεί έναν αλάνθαστο οδηγό στο πώς ιεραρχούμε την αποδεικτική ισχύ διαφόρων μελετών αλλά κυρίως στο πώς βαδίζουμε με συγκεκριμένα βήματα από την αρχική υπόθεση, στην αξιόπιστη έρευνα, και μετά στην στοχευμένη εφαρμογή. Και δυστυχώς, στις περισσότερες των περιπτώσεων (εκτός από τις θεραπείες αλεξίπτωτα) δεν μπορείς να παρακάμψεις κανένα στάδιο και να περιμένεις ότι δεν θα πληρώσεις με μεγάλο κόστος την λανθασμένη αυτή επιλογή.

Ελπίζω να είναι προφανές από τα παραπάνω ότι η απόφαση για γενικευμένη χρήση της υδροξυχλωροκίνης (σε συνδυασμό με την αζιθρομυκίνη) εκτός ερευνητικών μελετών ή εκτός επείγουσας ιατρικής φροντίδας είναι πολύ χειρότερη απόφαση από την μη χρήση της μέχρι να έχουμε πιο αξιόπιστα στοιχεία. Αυτό συνάδει με το γνωστό σε όλους μας first do no harm, είναι απολύτως συμβατό με το τι εννοούμε καλή ιατρική πρακτική (good medical practice), και βεβαίως είναι απολύτως συμβατό με τον αποδεκτό τρόπο να καταλήγουμε σε συμπεράσματα στην Ιατρική με βάση την επιστημονική μέθοδο. Ας μην ρισκάρουμε λόγω ενός ακατανόητου, σχεδόν παιδικού, wishful thinking, να γίνει αυτό το τελευταίο, η επιστημονική μέθοδος, ένα ακόμη θύμα αυτής της πανδημίας.

© Kostis Tsarpalis, 2020

1η δημοσίευση, 16 Απριλίου 2020, στην σελίδα του ιατρείου στο Facebook