Εισαγωγή

Είναι ενδιαφέρον ότι ενώ πρόκειται για την πιο συχνή γενετική πάθηση της καρδιάς με συχνότητα στον πληθυσμό υπολογισμένη στο 1:500, η πρώτη της περιγραφή έγινε μόλις το 1958 από τον Donald Teare, παθολόγο/ιατροδικαστή στο St. George’s Hospital, στο Λονδίνο. Πράγματι, σε μία κλασσική πλέον στην Ιατρική δημοσίευση, ο Teare περιέγραψε την πλέον κλασσική και θορυβώδη (όπως ήταν λογικό) μορφή της νόσου, δηλ. αυτήν της ασύμμετρης υπερτροφίας του μεσοκοιλιακού διαφράγματος σε νέα άτομα που υπέστησαν αιφνίδιο θάνατο. Τώρα γνωρίζουμε ότι αυτή η εικόνα και κλινική πορεία αποτελεί την μειονότητα των περιπτώσεων, ενώ η πλειονότητα των ασθενών ακολουθούν μία πολύ πιο καλοήθη πορεία με πολύ μεγάλο ποσοστό (δύσκολο όμως να καθοριστεί με ακριβεία προς το παρόν) να παραμένει ασυμπτωματικό και να μην επηρεάζεται το προσδόκιμο ζωής του από την διάγνωση αυτή.

Γενετική – Γενετική Συμβουλευτική

Η νόσος οφείλεται σε μεταλλάξεις σε μεμονωμένα γονίδια και ακολουθεί τον αυτόσωμο επικρατή τρόπο Μεντελικής κληρονομικότητας (autosomal dominant). Τα υπεύθυνα γονίδια κωδικοποιούν πρωτείνες του σαρκομεριδίου (νόσος του σαρκομεριδίου) και εκφράζονται αποκλειστικά στην καρδιά. Μέχρι τώρα έχουν ενοχοποιηθεί 11 γονίδια ως παθογενετικά (δηλ. μετάλλαξή τους έχει βεβαιωμένα βρεθεί να προκαλεί την νόσο) ενώ ακόμη 7 τουλάχιστον είναι πιθανώς παθογενετικά (δηλ. είναι ύποπτα αλλά τα στοιχεία ακόμη δεν είναι τόσο ισχυρά). Πάνω από 1400 μεταλλάξεις έχουν βρεθεί στα γονίδια αυτά. Συχνά η υπεύθυνη μετάλλαξη είναι διαφορετική σε κάθε οικογένεια (private mutations) κάτι που δείχνει την πολυπλοκότητα της γενετικής ανάλυσης της νόσου καθώς πρέπει να ελεγχθούν όλα τα πιθανά γονίδια για όλην τους την σειρά (sequence). Είναι σημαντικό εδώ να αναφερθεί ότι μία μετάλλαξη συχνά (και ειδικά στην αρχή της μελέτης του κάθε γονιδίου) δεν είναι σίγουρα παθογενετική ή μη αλλά ταξινομείται συχνά με βάση τις περισσότερες πιθανότητες όπως αυτές προκύπτουν από την έως τώρα μελέτη του γονιδίου αυτού. Έτσι υπάρχουν πολλές μεταλλάξεις οι οποίες είναι άγνωστο εάν προκαλούν την νόσο ή αποτελούν έκφανση της φυσιολογικής γενετικής ποικιλομορφίας του πληθυσμού (δηλ. των μη παθογενετικών πολυμορφισμών που κάθε άτομο έχει).

Προς το παρόν ο γενετικός έλεγχος έχει νόημα κυρίως για τον έλεγχο των συγγενών ενός ασθενούς, δηλ. σε άτομα που δεν έχουν εκδηλώσει ακόμη την νόσο (αρνητικός φαινότυπος). Ο αρχικός έλεγχος γίνεται στον ασθενή με διεγνωσμένη κλινικά την νόσο (proband) σε δείγμα DNA συνήθως από 5-10ml αίματος. Στην Αμερική υπάρχουν 4 κέντρα που προσφέρουν εμπορικά αυτήν την υπηρεσία, και κάποια υπάρχουν και στην Ευρώπη (Νορβηγία, Δανία, Ηνωμένο Βασίλειο). Ο αρχικός αυτός έλεγχος του ασθενούς είναι και ο πιο πολύπλοκος και ακριβός καθώς πρέπει να ελεγχθούν τυφλά όλα τα πιθανά υπεύθυνα γονίδια καθώς επίσης και γονίδια που είναι υπεύθυνα και για αντίγραφα φαινότυπου (phenocopies) καθώς καλό είναι παράλληλα να αποκλειστούν και άλλες πιθανές νόσοι που ανήκουν στην διαφοροδιάγνωση (π.χ. LAMP2 σε νόσο Danon, GLA σε νόσο Fabry, αταξία του Friedrich, κ.ά. σπάνιες νόσοι). Ο αρχικός αυτός έλεγχος θα αποβεί θετικός σε περίπου 50% των περιπτώσεων (ή λίγο περισσότερο αν υπολογιστούν και μεταλλάξεις σε ύποπτα αλλά όχι βέβαια παθογενετικά γονίδια), δηλ. αντίστροφα σε περίπου 50% των περιπτώσεων ο έλεγχος θα είναι αρνητικός. Αυτό σημαίνει ότι σε αυτές τις αρνητικές περιπτώσεις δεν μπορεί κανείς να προχωρήσει στον έλεγχο των υπολοίπων μελών της οικογενείας καθώς δεν έχει συγκεκριμένη μετάλλαξη για να αναζητήσει. Στις θετικές, όμως, περιπτώσεις που μία μετάλλαξη ανιχνεύεται, τότε μπορεί κανείς να προχωρήσει σε στοχευμένο γενετικό έλεγχο μόνο του υπεύθυνου γονιδίου, κάτι που σημαίνει ότι ο έλεγχος των υπολοίπων μελών είναι πιο απλός, γρήγορος, και φθηνός (περίπου 300-900$ έναντι 3000-5000$ του αρχικού ελέγχου). Σε αυτές τις περιπτώσεις (50% του συνόλου) είναι χρήσιμο να αναφέρουμε ότι τα δύο γονίδια που είναι πιο συχνά μεταλλαγμένα είναι αυτό της cardiac myosin-binding protein C (γονίδιο MYBPC3, 15% του συνόλου, 30% των θετικών) και αυτό της beta-myosin heavy chain (γονίδιο MYH7, ομοίως 15% του συνόλου, 30% των θετικών).

Αφού ελεγχθούν τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας (φυσικά αυτά που κλινικά δεν έχουν νόσο, καθώς τα υπόλοιπα δεν αποτελούν διαγνωστικό πρόβλημα) έχουμε τα εξής δύο σενάρια: άτομα αρνητικά για την μετάλλαξη (αρνητικός γονότυπος, αρνητικός φαινότυπος) και άτομα θετικά για την μετάλλαξη (θετικός γονότυπος, αρνητικός φαινότυπος). Η πρώτη ομάδα είναι σχεδόν σίγουρα φυσιολογική και τα άτομα δεν διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης της νόσου εκτός από πολύ σπάνιες εξαιρέσεις (βλ. παρακάτω). Αυτό σημαίνει ότι τα άτομα αυτά μπορούμε να τα καθησυχάσουμε, αλλά καλό είναι να συνεχίσουν ένα, έστω και χαλαρότερο σε ένταση, πρόγραμμα παρακολούθησης (clinical surveillance) για τις εξής σπάνιες περιπτώσεις: πρώτον, μπορεί να έχουν μία άλλη, δεύτερη, μετάλλαξη που να είναι άγνωστη προς το παρόν (οπότε δεν είναι γνωστή ούτε στον αρχικό ασθενή / proband), δεύτερον, μπορεί να γίνει ανθρώπινο λάθος στο εργαστήριο που θα διαχειριστεί το δείγμα προς ανάλυση, τρίτον, μπορεί να έχει υπάρξει υπάρξει άλλη de novo μετάλλαξη, και τέταρτον μπορεί μία μετάλλαξη να αλλάξει κατηγορία καθώς εξελίσσεται η έρευνα και έτσι μία μη παθογενετική μετάλλαξη (ή πολυμορφισμός άγνωστης κλινικής σημασίας) μπορεί στην πορεία να ταυτοποιηθεί ως πιθανώς ή βέβαια παθογενετική. Θεωρητικά, τα εργαστήρια που δραστηριοποιούνται αυτήν την στιγμή στον κλάδο ενημερώνουν σε περίπτωση που η μελλοντική έρευνα αλλάξει την κατηγοριοποίηση μίας μετάλλαξης ενός παλιού τους ασθενή ώστε αυτός και ο ιατρός του να ενημερωθούν για τις πιο πρόσφατες αλλαγές και να δράσουν (αν χρειάζεται) αναλόγως.

Σημείωση 1: Το θέμα της γενετικής συμβουλευτικής στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια μπορεί να γίνει ιδιαίτερα πολύπλοκο. Στόχος μας είναι  το άρθρο αυτό να παραμένει επικαιροποιημένο αντικατοπτρίζοντας τις επιστημονικές εξελίξεις. Σε περίπτωση που χρειάζεστε περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να επικοινωνήσετε άμεσα με το ιατρείο.

Σημείωση 2: Για μία περιγραφή ενός κλινικού περιστατικού από το ιατρείο δείτε εδώ.

Σημείωση 3: Στο ιατρείο μας μπορούμε να προσφέρουμε με σιγουριά τέτοιες σημαντικές υπηρεσίες όπως γενετική συμβουλευτική (όπως αυτή σχετίζεται με τις καρδιαγγειακές παθήσεις) καθώς ο Κωστής Τσαρπαλής έχει πτυχίο BA από το Cambridge University με εξειδίκευση στην Γενετική Παθολογία και την Ανοσολογία (Genetic Pathology and Immunology) από το Pathology Department. Το συγκεκριμένο Department είναι από τα ιστορικότερα του Πανεπιστημίου και από τα σημαντικότερα σε εκπαιδευτικό και ερευνητικό έργο στον κόσμο (δείτε εδώ λίγα λόγια για την ιστορία του).

© Kostis Tsarpalis 2014